Jotta ymmärtäisimme myasthenia gravista paremmin

OptiMyG:ssä olemme omistautuneet muuttamaan tulevaisuutta potilaille, joilla on vastikään todettu myasthenia gravis. Sukelletaanpa syvemmälle siihen, mistä tässä sairaudessa on kyse.

Miksi tutkimusta tarvitaan?

Toteutamme tätä tutkimusta ymmärtääksemme paremmin myasthenia gravista (MG) ja parantaaksemme hoitovaihtoehtoja potilaille. Vaikka nykyiset hoidot voivat auttaa hallitsemaan oireita, ne eivät tehoa yhtä hyvin kaikilla potilailla, ja joihinkin hoitoihin voi liittyä merkittäviä sivuvaikutuksia.

Tutkimuksemme tavoitteena on selvittää, miten varhain aloitettu immuunivastetta heikentävä hoito, kuten rituksimabi, vaikuttaa taudin kulkuun. Haluamme selvittää, voiko tämä hoito vähentää oireita, estää taudin pahenemista ja vähentää sairaalahoidon tarvetta.

Tutkimme myös myasthenia graviksessa esiintyvien spesifisten vasta-aineiden roolia ymmärtääksemme, miten ne muuttuvat ajan myötä ja miten ne reagoivat hoitoon. Tämä voi auttaa meitä ennustamaan, mitkä hoidot toimivat parhaiten yksittäisille potilaille tulevaisuudessa, ja edistää siten myasthenia graviksen yksilöllistettyä hoitoa.

Mikä on myasthenia gravis?

Myasthenia gravis (MG) on krooninen autoimmuuninen neuromuskulaarinen sairaus, jolle on ominaista vaihteleva lihasheikkous. Heikkous ilmenee erityisesti lihaksissa, jotka vastaavat silmien liikkeistä, kasvonilmeistä, puremisesta, nielemisestä ja puhumisesta.

Myasthenia gravis (MG) on harvinainen sairaus, jonka esiintyvyys on arviolta noin 25 tapausta 100 000 henkilöä kohden. Sairaus voi ilmetä missä iässä tahansa, mutta sitä esiintyy useammin nuorilla aikuisilla naisilla sekä yli 60-vuotiailla henkilöillä molemmissa sukupuolissa.

Myasthenia graviksesta (MG) tunnistetaan useita eri alatyyppejä:

  • Varhain alkava myasthenia gravis (EOMG): Esiintyy pääasiassa naisilla ja oireet ilmenevät tyypillisesti 20–40 vuoden iässä. Tämä alatyyppi liittyy usein kateenkorvan liikakasvuun (tymuksen hyperplasia).
  • Myöhään alkava myasthenia gravis (LOMG): Yleisempi miehillä ja alkaa tyypillisesti noin 70 vuoden iässä. Ei yleensä liity kateenkorvan poikkeavuuksiin, kuten tymuksen hyperplasiaan tai tymoomaan, toisin kuin varhain alkava MG.

Myasthenia graviksen (MG) tunnusmerkki on lihasheikkous, joka vaihtelee ajan myötä, paranee levossa mutta pahenee rasituksen myötä. Kliininen vaikeusaste vaihtelee paikallisista okulaarisista oireista, kuten silmäluomien roikkumisesta (ptoosi) ja kaksoiskuvista (diplopia), yleistyneeseen lihasheikkouteen, joka vaikuttaa raajojen lihaksiin ja hengityslihaksiin ja saattaa johtaa henkeä uhkaaviin myasteenisiin kriiseihin.

Sairaus ilmenee usein aluksi silmien tai kasvojen lihasten heikkoutena, mikä johtaa ptoosiin, vaikeuksiin kasvonilmeiden tuottamisessa sekä puremisen tai puhumisen häiriöihin. Ajan myötä heikkous voi levitä muihin lihasryhmiin. Oireiden vaikeusaste voi vaihdella päivän aikana ja pahentua esimerkiksi fyysisen tai henkisen stressin, infektioiden tai tiettyjen lääkkeiden seurauksena.

Mitä tiedämme tähän mennessä?

Myasthenia graviksessa (MG) lihasheikkous johtuu siitä, että kehon immuunijärjestelmä tuottaa vasta-aineita, jotka häiritsevät hermojen ja lihasten välistä signaalinvälitystä. Noin 80 %:lla MG-potilaista on vasta-aineita, jotka hyökkäävät asetyylikoliinireseptoriproteiinia (AChR) vastaan, kun taas pienemmillä ryhmillä esiintyy vasta-aineita muita proteiineja, kuten lihasspesifistä kinaasia (MuSK) tai lipoproteiinireseptoriin liittyvää proteiinia 4 (LRP4), vastaan. Joillakin potilailla, noin 10–20 %:lla, ei ole havaittavissa vasta-aineita näitä tunnettuja proteiineja vastaan, ja tätä kutsutaan "tripla-seronegatiiviseksi MG:ksi".

Myasthenia graviksen (MG) tarkkaa syytä ei tunneta, mutta sekä perinnöllisten tekijöiden että ympäristötekijöiden, kuten infektioiden, uskotaan vaikuttavan sen kehittymiseen.

Nykyiset hoitomuodot

Asetyylikoliiniesteraasin estäjiä käytetään usein ensimmäisenä hoitona myasthenia graviksen (MG) oireiden lievittämiseksi, koska ne lisäävät asetyylikoliinin vaikutusta hermolihasliitoksessa. Pitkäaikaiset immunoterapiat ovat kuitenkin yleensä tarpeen taudin pahenemisen estämiseksi. Kortikosteroidit, kuten prednisoloni, ovat ensisijainen valinta immuunijärjestelmän modulaatiossa, mutta niiden pitkäaikainen käyttö aiheuttaa usein vakavia sivuvaikutuksia. Tämän vuoksi käytetään yleisesti steroideja säästäviä lääkkeitä, kuten atsatiopriinia tai mykofenolaattia, vaikka niitä tukevat tieteelliset todisteet ovat rajallisia. Osa MG-potilaista ei saa riittävää vastetta näistä hoidoista.

Biologiset lääkehoidot, kuten:

  • Kompelementin estäjät (ekulitsumabi, ravulitsumabi)
  • Fc-reseptorin estäjät (efgartigimodi)

ovat kalliita, muuhun hoitoon reagoimattoman myasthenian lääkityksiä, jotka eivät ole laajasti saatavilla

Rituksimabi, joka on B-soluja (eräänlaisia valkosoluja, jotka tuottavat vasta-aineita) vähentävä hoito, on osoittanut lupaavia tuloksia varhaisissa tutkimuksissa, erityisesti MuSK-positiivisessa myasthenia graviksessa (MG). Sen varhainen käyttö saattaa vähentää oireiden pahenemisen riskiä.

Miksi rituksimabi?

Rituksimabi on humanisoitu kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine, mikä tarkoittaa, että se on kehitetty yhdistämällä ihmisen ja ei-ihmisen komponentteja kohdistumaan tarkasti CD20-proteiiniin, jota esiintyy tietyissä immuunisoluissa (B-soluissa). Rituksimabia on käytetty pitkään erilaisten lymfoproliferatiivisten ja autoimmuunisairauksien hoitoon. Myasthenia graviksessa (MG) rituksimabia on tutkittu useissa meta-analyyseissä sekä satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa ja lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joiden tulokset ovat olleet ristiriitaisia johtuen menetelmien ja tutkimusasetelmien vaihtelevuudesta. Tutkimuksemme tavoitteena on selvittää, onko olemassa ns. "ikkuna" varhaiseen hoitoon, jossa B-solujen varhainen vähentäminen voisi lieventää taudin pitkän aikavälin kuormitusta estämällä pitkäikäisten plasmasolujen kertymistä. Lisäksi pyrimme arvioimaan hoidon pitkäaikaisen hyödyn ja riskien tasapainoa.

Kirjallisuuslähteitä
  1. Alvarez-Velasco R, Dols-Icardo O, El Bounasri S, et al. Reduced Number of Thymoma CTLA4-Positive Cells Is Associated With a Higher Probability of Developing Myasthenia Gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. Mar 2023;10(2)doi:10.1212/NXI.0000000000200085
  2. Bhandari V, Bril V. FcRN receptor antagonists in the management of myasthenia gravis. Front Neurol. 2023;14:1229112. doi:10.3389/fneur.2023.1229112
  3. Cortes-Vicente E, Alvarez-Velasco R, Pla-Junca F, et al. Drug-refractory myasthenia gravis: Clinical characteristics, treatments, and outcome. Annals of clinical and translational neurology. Feb 2022;9(2):122-131. doi:10.1002/acn3.51492
  4. Cortes-Vicente E, Alvarez-Velasco R, Segovia S, et al. Clinical and therapeutic features of myasthenia gravis in adults based on age at onset. Mar 17 2020;94(11):e1171-e1180. doi:10.1212/WNL.0000000000008903
  5. Dalakas MC. Immunotherapy in myasthenia gravis in the era of biologics. Nat Rev Neurol. Feb 2019;15(2):113-124. doi:10.1038/s41582-018-0110-z
  6. Evoli A, Spagni G, Monte G, Damato V. Heterogeneity in myasthenia gravis: considerations for disease management. Expert Rev Clin Immunol. Jul 2021;17(7):761-771. doi:10.1080/1744666X.2021.1936500
  7. Gilhus NE, Tzartos S, Evoli A, Palace J, Burns TM, Verschuuren J. Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers. May 2 2019;5(1):30. doi:10.1038/s41572-019-0079-y
  8. Gilhus NE, Skeie GO, Romi F, Lazaridis K, Zisimopoulou P, Tzartos S. Myasthenia gravis – autoantibody characteristics and their implications for therapy. Nat Rev Neurol. May 2016;12(5):259-68. doi:10.1038/nrneurol.2016.44
  9. Grob D, Brunner N, Namba T, Pagala M. Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle Nerve. Feb 2008;37(2):141-9. doi:10.1002/mus.20950
  10. Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G, et al. International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Neurology. Jan 19 2021;96(3):114-122. doi:10.1212/WNL.0000000000011124
  11. Nowak RJ, Coffey CS, Goldstein JM, et al. Phase 2 Trial of Rituximab in Acetylcholine Receptor Antibody-Positive Generalized Myasthenia Gravis: The BeatMG Study. Neurology. Dec 22021;doi:10.1212/WNL.0000000000013121
  12. Piehl F, Eriksson-Dufva A, Budzianowska A, et al. Efficacy and Safety of Rituximab for New-Onset Generalized Myasthenia Gravis: The RINOMAX Randomized Clinical Trial. JAMA neurology. Nov 1 2022;79(11):1105- 1112. doi:10.1001/jamaneurol.2022.2887
  13. Rath J, Brunner I, Tomschik M, et al. Frequency and clinical features of treatment-refractory myasthenia gravis. J Neurol. Apr 2020;267(4):1004-1011. doi:10.1007/s00415-019-09667-5
  14. Rose N, Holdermann S, Callegari I, et al. Receptor clustering and pathogenic complement activation in myasthenia gravis depend on synergy between antibodies with multiple subunit specificities. Acta Neuropathol. Nov 2022;144(5):1005-1025. doi:10.1007/s00401-022-02493-6

Viimeisimmät julkaisumme:

 

  1. Álvarez-Velasco R, Dols-Icardo O, El Bounasri S, López-Vilaró L, Trujillo JC, Reyes-Leiva D, Suárez-Calvet X, Cortés-Vicente E, Illa I, Gallardo E. Reduced number of thymoma CTLA4-positive cells is associated with a higher probability of developing myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2023 Jan 25;10(2):e200085.
  2. Caballero-Ávila M, Álvarez-Velasco R, Moga E, Rojas-Garcia R, Turon-Sans J, Querol L, Olivé M, Reyes-Leiva D, Illa I, Gallardo E, Cortés-Vicente E. Rituximab in myasthenia gravis: efficacy, associated infections and risk of induced hypogammaglobulinemia. Neuromuscular Disorders. 2022 Aug 1;32(8):664-71.
  3. Cortes-Vicente E, Alvarez-Velasco R, Pla-Junca F, et al. Drug-refractory myasthenia gravis: Clinical characteristics, treatments, and outcome. Annals of clinical and translational neurology. Feb 2022;9(2):122-131. doi:10.1002/acn3.51492
  4. Cortes-Vicente E, Alvarez-Velasco R, Segovia S, et al. Clinical and therapeutic features of myasthenia gravis in adults based on age at onset. Mar 17 2020;94(11):e1171-e1180. doi:10.1212/WNL.0000000000008903
  5. Damato V, Spagni G, Monte G, Scandiffio L, Cavalcante P, Zampetti N, Fossati M, Falso S, Mantegazza R, Battaglia A, Fattorossi A. Immunological response after SARS-CoV-2 infection and mRNA vaccines in patients with myasthenia gravis treated with rituximab. Neuromuscular Disorders. 2023 Mar 1;33(3):288-94.
  6. Damato V, Spagni G, Monte G, Woodhall M, Jacobson L, Falso S, Smith T, Iorio R, Waters P, Irani SR, Vincent A. Clinical value of cell-based assays in the characterisation of seronegative myasthenia gravis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2022 Sep 1;93(9):995-1000.
  7. Farina A, Falso S, Cornacchini S, Spagni G, Monte G, Mariottini A, Massacesi L, Barilaro A, Evoli A, Damato V. Safety and tolerability of SARS‐Cov‐2 vaccination in patients with myasthenia gravis: A multicenter experience. European Journal of Neurology. 2022 Aug;29(8):2505-10.
  8. Mariscal A, Martínez C, Goethals L, Cortés-Vicente E, Moltó E, Juárez C, Barneda-Zahonero B, Querol L, Le Panse R, Gallardo E. Modified radioimmunoassay versus ELISA to quantify anti-acetylcholine receptor antibodies in a mouse model of myasthenia gravis. Journal of Immunological Methods. 2024 Nov 1;534:113748.
  9. Piehl F, Eriksson-Dufva A, Budzianowska A, et al. Efficacy and Safety of Rituximab for New-Onset Generalized Myasthenia Gravis: The RINOMAX Randomized Clinical Trial. JAMA neurology. Nov 1 2022;79(11):1105- 1112. doi:10.1001/jamaneurol.2022.2887
  10. Reyes-Leiva D, López-Contreras J, Moga E, Pla-Juncà F, Lynton-Pons E, Rojas-Garcia R, Turon-Sans J, Querol L, Olive M, Álvarez-Velasco R, Caballero-Ávila M. Immune response and safety of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in patients with myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2022 Jun 20;9(4):e200002.
  11. Reyes-Leiva D, López-Contreras J, Moga E, Pla-Juncà F, Lynton-Pons E, Rojas-Garcia R, Turon-Sans J, Querol L, Olive M, Álvarez-Velasco R, Caballero-Ávila M. Immune response and safety of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in patients with myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2022 Jun 20;9(4):e200002.
  12. Rose N, Holdermann S, Callegari I, et al. Receptor clustering and pathogenic complement activation in myasthenia gravis depend on synergy between antibodies with multiple subunit specificities. Acta Neuropathol. Nov 2022;144(5):1005-1025. doi:10.1007/s00401-022-02493-6
  13. Spagni G, Gastaldi M, Businaro P, Chemkhi Z, Carrozza C, Mascagna G, Falso S, Scaranzin S, Franciotta D, Evoli A, Damato V. Comparison of fixed and live cell-based assay for the detection of AChR and MuSK antibodies in myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2022 Oct 21;10(1):e200038.
  14. Spagni G, Vincent A, Sun B, Falso S, Jacobson LW, Devenish S, Evoli A, Damato V. Serological Markers of Clinical Improvement in MuSK Myasthenia Gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2024 Sep 9;11(6):e200313.