Capire la Miastenia Gravis

Presso OptiMyG, ci dedichiamo a trasformare il futuro per i pazienti con miastenia gravis di nuova insorgenza. Scopriamo insieme di cosa si tratta.

Perché è necessaria la ricerca?

Stiamo conducendo questo studio per comprendere meglio la miastenia gravis (MG) e migliorare le opzioni terapeutiche per i pazienti. Sebbene le terapie attuali possano aiutare a gestire i sintomi, non funzionano in modo uniforme per tutti e alcune possono causare effetti collaterali significativi.

Il nostro studio mira a esplorare come il trattamento precoce con terapie immunosoppressive, come il rituximab, influisca sul decorso della malattia. Vogliamo scoprire se questo approccio può ridurre i sintomi, prevenire un peggioramento della malattia e diminuire la necessità di ospedalizzazioni.

Stiamo inoltre studiando il ruolo di specifici anticorpi nella MG per capire come cambiano nel tempo e come rispondono ai trattamenti. Questo potrebbe aiutarci a prevedere quali trattamenti funzioneranno meglio per i singoli pazienti in futuro, avvicinandoci a una cura personalizzata per la MG.

Cos’è la miastenia gravis?

La miastenia gravis (MG) è un disturbo neuromuscolare autoimmune cronico caratterizzato da una debolezza muscolare fluttuante, in particolare nei muscoli responsabili dei movimenti oculari, delle espressioni facciali, della masticazione, della deglutizione e della parola.

La MG è una malattia rara, con una prevalenza stimata di circa 25 casi ogni 100.000 individui. Può manifestarsi a qualsiasi età, ma si osserva più frequentemente nelle giovani donne adulte e nelle persone di entrambi i sessi oltre i 60 anni.

Sottotipi distinti di MG:

  • MG a insorgenza precoce (EOMG): Colpisce prevalentemente le donne e si manifesta tipicamente tra i 20 e i 40 anni. Questo sottotipo è spesso associato a iperplasia del timo (ingrossamento della ghiandola timica).
  • MG a insorgenza tardiva (LOMG): Più comune negli uomini, si presenta di solito intorno ai 70 anni e generalmente non è legata ad anomalie del timo.

Il segno distintivo della MG è la debolezza muscolare che fluttua nel tempo, migliorando con il riposo ma peggiorando con l’attività. La gravità clinica varia da sintomi oculari isolati, come la ptosi (abbassamento delle palpebre) e la diplopia (visione doppia), a una debolezza muscolare generalizzata che coinvolge gli arti e i muscoli respiratori, portando talvolta a crisi miasteniche potenzialmente letali.

La malattia si presenta inizialmente con coinvolgimento oculare o dei muscoli facciali, causando ptosi, difficoltà nelle espressioni facciali e problemi nella masticazione o nella parola. Nel tempo, la debolezza può estendersi ad altri gruppi muscolari. La gravità dei sintomi può variare durante il giorno e può essere aggravata da fattori come stress fisico o emotivo, infezioni o alcuni farmaci.

Cosa sappiamo finora?

La debolezza nella MG si verifica perché il sistema immunitario produce anticorpi che interrompono il segnale tra i nervi e i muscoli. Circa l'80% delle persone con MG ha anticorpi che attaccano una proteina chiamata recettore dell'acetilcolina (AChR), mentre gruppi più piccoli presentano anticorpi contro altre proteine, come la chinasi muscolo-specifica (MuSK) o la lipoproteina recettore-correlata 4 (LRP4). Circa il 10–20% dei pazienti non presenta anticorpi rilevabili contro queste proteine conosciute, condizione definita "MG triplo-sieronegativa".

La causa esatta della MG non è nota, ma si ritiene che fattori ereditari e ambientali, come le infezioni, giochino un ruolo.

Trattamento attuale

Gli inibitori della colinesterasi sono spesso usati come trattamento iniziale per migliorare i sintomi della MG aumentando i livelli di acetilcolina, ma a lungo termine sono solitamente necessarie immunoterapie per prevenire il peggioramento.

I corticosteroidi, come il prednisolone, sono la prima scelta per l’immunomodulazione, ma il loro uso prolungato causa spesso gravi effetti collaterali. Di conseguenza, vengono comunemente utilizzati farmaci risparmiatori di steroidi, come azatioprina e micofenolato, sebbene le evidenze scientifiche a supporto siano limitate. Questo lascia una grande proporzione di pazienti MG con sintomi residui significativi.

Trattamenti biologici

  • Inibitori del complemento (eculizumab, ravulizumab)
  • Bloccanti dei recettori Fc (efgartigimod)

Sono disponibili solo come opzione di terza linea per i pazienti positivi agli anticorpi AChR, ma sono costosi e non ampiamente accessibili.

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Rituximab, una terapia che riduce le cellule B (un tipo di globuli bianchi che produce anticorpi), ha mostrato risultati promettenti negli studi preliminari, in particolare per la MG positiva a MuSK, e potrebbe ridurre il rischio di peggioramento dei sintomi se utilizzata precocemente.

Perché rituximab?

Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico umanizzato, progettato per colpire specificamente una proteina chiamata CD20 presente su alcune cellule immunitarie (cellule B). È stato a lungo utilizzato per trattare vari disturbi linfoproliferativi e autoimmuni.

Nella MG, il rituximab è stato studiato in diverse meta-analisi e trial clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con risultati contrastanti a causa di metodi e disegni di studio eterogenei. Il nostro studio mira a verificare se esiste una finestra di opportunità per ridurre il carico della malattia a lungo termine mediante la riduzione precoce delle cellule B, prevenendo l'accumulo di un pool di cellule plasmatiche a lunga vita, e a valutare il rapporto beneficio-rischio a lungo termine.

Riferimenti
  1. Alvarez-Velasco R, Dols-Icardo O, El Bounasri S, et al. Reduced Number of Thymoma CTLA4-Positive Cells Is Associated With a Higher Probability of Developing Myasthenia Gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. Mar 2023;10(2)doi:10.1212/NXI.0000000000200085
  2. Bhandari V, Bril V. FcRN receptor antagonists in the management of myasthenia gravis. Front Neurol. 2023;14:1229112. doi:10.3389/fneur.2023.1229112
  3. Cortes-Vicente E, Alvarez-Velasco R, Pla-Junca F, et al. Drug-refractory myasthenia gravis: Clinical characteristics, treatments, and outcome. Annals of clinical and translational neurology. Feb 2022;9(2):122-131. doi:10.1002/acn3.51492
  4. Cortes-Vicente E, Alvarez-Velasco R, Segovia S, et al. Clinical and therapeutic features of myasthenia gravis in adults based on age at onset. Mar 17 2020;94(11):e1171-e1180. doi:10.1212/WNL.0000000000008903
  5. Dalakas MC. Immunotherapy in myasthenia gravis in the era of biologics. Nat Rev Neurol. Feb 2019;15(2):113-124. doi:10.1038/s41582-018-0110-z
  6. Evoli A, Spagni G, Monte G, Damato V. Heterogeneity in myasthenia gravis: considerations for disease management. Expert Rev Clin Immunol. Jul 2021;17(7):761-771. doi:10.1080/1744666X.2021.1936500
  7. Gilhus NE, Tzartos S, Evoli A, Palace J, Burns TM, Verschuuren J. Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers. May 2 2019;5(1):30. doi:10.1038/s41572-019-0079-y
  8. Gilhus NE, Skeie GO, Romi F, Lazaridis K, Zisimopoulou P, Tzartos S. Myasthenia gravis – autoantibody characteristics and their implications for therapy. Nat Rev Neurol. May 2016;12(5):259-68. doi:10.1038/nrneurol.2016.44
  9. Grob D, Brunner N, Namba T, Pagala M. Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle Nerve. Feb 2008;37(2):141-9. doi:10.1002/mus.20950
  10. Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G, et al. International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Neurology. Jan 19 2021;96(3):114-122. doi:10.1212/WNL.0000000000011124
  11. Nowak RJ, Coffey CS, Goldstein JM, et al. Phase 2 Trial of Rituximab in Acetylcholine Receptor Antibody-Positive Generalized Myasthenia Gravis: The BeatMG Study. Neurology. Dec 22021;doi:10.1212/WNL.0000000000013121
  12. Piehl F, Eriksson-Dufva A, Budzianowska A, et al. Efficacy and Safety of Rituximab for New-Onset Generalized Myasthenia Gravis: The RINOMAX Randomized Clinical Trial. JAMA neurology. Nov 1 2022;79(11):1105- 1112. doi:10.1001/jamaneurol.2022.2887
  13. Rath J, Brunner I, Tomschik M, et al. Frequency and clinical features of treatment-refractory myasthenia gravis. J Neurol. Apr 2020;267(4):1004-1011. doi:10.1007/s00415-019-09667-5
  14. Rose N, Holdermann S, Callegari I, et al. Receptor clustering and pathogenic complement activation in myasthenia gravis depend on synergy between antibodies with multiple subunit specificities. Acta Neuropathol. Nov 2022;144(5):1005-1025. doi:10.1007/s00401-022-02493-6

Le nostre ultime pubblicazioni:

Cellular immune endophenotypes separating early and late-onset myasthenia gravis.

Theorell J, Ruffin N, Fower A, Sorini C, Ambrose P, Damato V, Handunnetthi L, Leite I, Irani SR, Brauner S, Handel AE, Piehl F. JCI Insight. 2025; e199679. doi: 10.1172/jci.insight.199679. Online ahead of print. PMID: 41307955

OptiMyG partners Stockholm and Firenze, with additional contribution of Oxford, UK

Early- and late-onset myasthenia gravis differ immunologically despite sharing acetylcholine-receptor antibodies. Using deep cytometric and single-cell phenotyping of blood and thymus samples, the study identified three lymphocyte populations that distinguish the subgroups: mucosa-associated invariant T cells and naïve CD8 T cells were reduced in late-onset disease, indicating immune senescence, while a differentiated NK-cell population was specifically decreased in early-onset disease and correlated with thymic inflammation. Using only these three populations, subgroup prediction reached 90% accuracy. These findings reveal distinct immunocellular endophenotypes that may enhance disease classification and guide targeted interventions.

 

 

Nicotine, Alcohol Consumption, and Risk of Myasthenia Gravis: Results From the Swedish Nationwide GEMG Study

Petersson, M., Jons, D., Feresiadou, A., Ilinca, A., Lundin, F., Johansson, R., Budzianowska, A., Roos, A.-K., Kagström, V., Gunnarsson, M., Sundström, P., Klareskog, L., Olsson, T., Kockum, I., Piehl, F., Alfredsson, L., Brauner, S.

Neurology. 2025;105(1):e213771.

OptiMyG partner Stockholm

Alcohol consumption was associated with a lower risk of myasthenia gravis in this nationwide Swedish case-control study, while nicotine exposure showed subtype-specific effects. Smoking and use of Swedish snuff at disease onset increased the risk of early-onset MG, particularly in acetylcholine receptor antibody–positive cases. No association with nicotine was seen in late-onset disease. Despite limitations of retrospective self-reported data, the findings suggest that alcohol may be protective, whereas nicotine exposure may contribute to MG risk, especially in younger patients.

Comparison of the Quantitative Myasthenia Gravis and Myasthenia Gravis Activity of Daily Living Scores From a Clinical Practice Perspective

Wu, W., Petersson, M., Piehl, F., Brauner, S. Muscle Nerve. 2025;72(5):1100-1107. doi: 10.1002/mus.70013.

OptiMyG partner Stockholm

Summary; MG-ADL and QMG showed notable differences in how they capture disease activity in myasthenia gravis. In 177 patients, MG-ADL detected residual symptoms more often than QMG, especially for bulbar and respiratory complaints, and showed a lower flooring effect. QMG scores were associated with disease onset, MG-QoL-15, and prior prednisolone use, while MG-ADL correlated only with MG-QoL-15. Quality-of-life influences were driven by symptom-related items. Overall, MG-ADL appears more sensitive in mild disease, whereas QMG reflects more objective clinical factors, highlighting their complementary roles for assessing MG severity.

Rituximab in New-Onset Generalized Myasthenia Gravis: Long-Term Follow-Up of the RINOMAX Clinical Trial

Wu, J., Eriksson-Dufva, A., Budzianowska, A., Feresiadou, A., Hansson, W., Hietala, M.A., Håkansson, I., Johansson, R., Jons, D., Kmezic, I., Lindberg, C., Lindh, J., Lundin, F., Nygren, I., Rostedt Punga, A., Press, R., Samuelsson, K., Sundström, P., Wickberg, O., Frisell, T., Brauner, S., Piehl, F.

Eur J Neurol. 2025;32(11):e70418. doi: 10.1111/ene.70418

OptiMyG partner Stockholm

The long term follow-up of the RINOMAX randomized clinical trial in new-onset generalized myasthenia gravis suggests sustained benefit of rituximab beyond the first year. Early rituximab treatment led to lower QMG scores at 12 and 24 months, fewer hospitalizations, and fewer rescue treatments compared with placebo or delayed rituximab. Rescue needs over 5 years were numerically lower with early rituximab, and corticosteroid use remained low. Severe infections occurred in 12–19% of rituximab-treated patients, highlighting safety considerations. Overall, long-term disease activity and treatment burden were low, suggesting a favorable long-term effect of rituximab, though infection risk with B-cell depletion warrants caution.

Impact of disease activity on quality of life and EQ-5D-3L score in myasthenia gravis: results from the Swedish MG registry

Petersson, M., Wu, J., Berggren, F., Schager, I., Piehl, F., Brauner, S.

J Neurol. 2025;272(9):562. doi: 10.1007/s00415-025-13298-4.

OptiMyG partner Stockholm

Quality of life was substantially reduced in myasthenia gravis, even at low disease activity. EQ-5D scores were significantly lower than in the general population and correlated with MG-ADL, QMG, and MG-QoL-15. The greatest impairment was in usual activities, with limb and respiratory symptoms driving most of the QoL reduction. Longitudinal data showed that each increase in MG-ADL score corresponded to a measurable decline in EQ-5D. These findings highlight that MG impacts daily functioning early in the disease course, underscoring the need for improved treatment strategies.

Le nostre pubblicazioni precedenti:

  1. Álvarez-Velasco R, Dols-Icardo O, El Bounasri S, López-Vilaró L, Trujillo JC, Reyes-Leiva D, Suárez-Calvet X, Cortés-Vicente E, Illa I, Gallardo E. Reduced number of thymoma CTLA4-positive cells is associated with a higher probability of developing myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2023 Jan 25;10(2):e200085.
  2. Caballero-Ávila M, Álvarez-Velasco R, Moga E, Rojas-Garcia R, Turon-Sans J, Querol L, Olivé M, Reyes-Leiva D, Illa I, Gallardo E, Cortés-Vicente E. Rituximab in myasthenia gravis: efficacy, associated infections and risk of induced hypogammaglobulinemia. Neuromuscular Disorders. 2022 Aug 1;32(8):664-71.
  3. Cortes-Vicente E, Alvarez-Velasco R, Pla-Junca F, et al. Drug-refractory myasthenia gravis: Clinical characteristics, treatments, and outcome. Annals of clinical and translational neurology. Feb 2022;9(2):122-131. doi:10.1002/acn3.51492
  4. Cortes-Vicente E, Alvarez-Velasco R, Segovia S, et al. Clinical and therapeutic features of myasthenia gravis in adults based on age at onset. Mar 17 2020;94(11):e1171-e1180. doi:10.1212/WNL.0000000000008903
  5. Damato V, Spagni G, Monte G, Scandiffio L, Cavalcante P, Zampetti N, Fossati M, Falso S, Mantegazza R, Battaglia A, Fattorossi A. Immunological response after SARS-CoV-2 infection and mRNA vaccines in patients with myasthenia gravis treated with rituximab. Neuromuscular Disorders. 2023 Mar 1;33(3):288-94.
  6. Damato V, Spagni G, Monte G, Woodhall M, Jacobson L, Falso S, Smith T, Iorio R, Waters P, Irani SR, Vincent A. Clinical value of cell-based assays in the characterisation of seronegative myasthenia gravis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2022 Sep 1;93(9):995-1000.
  7. Farina A, Falso S, Cornacchini S, Spagni G, Monte G, Mariottini A, Massacesi L, Barilaro A, Evoli A, Damato V. Safety and tolerability of SARS‐Cov‐2 vaccination in patients with myasthenia gravis: A multicenter experience. European Journal of Neurology. 2022 Aug;29(8):2505-10.
  8. Mariscal A, Martínez C, Goethals L, Cortés-Vicente E, Moltó E, Juárez C, Barneda-Zahonero B, Querol L, Le Panse R, Gallardo E. Modified radioimmunoassay versus ELISA to quantify anti-acetylcholine receptor antibodies in a mouse model of myasthenia gravis. Journal of Immunological Methods. 2024 Nov 1;534:113748.
  9. Piehl F, Eriksson-Dufva A, Budzianowska A, et al. Efficacy and Safety of Rituximab for New-Onset Generalized Myasthenia Gravis: The RINOMAX Randomized Clinical Trial. JAMA neurology. Nov 1 2022;79(11):1105- 1112. doi:10.1001/jamaneurol.2022.2887
  10. Reyes-Leiva D, López-Contreras J, Moga E, Pla-Juncà F, Lynton-Pons E, Rojas-Garcia R, Turon-Sans J, Querol L, Olive M, Álvarez-Velasco R, Caballero-Ávila M. Immune response and safety of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in patients with myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2022 Jun 20;9(4):e200002.
  11. Reyes-Leiva D, López-Contreras J, Moga E, Pla-Juncà F, Lynton-Pons E, Rojas-Garcia R, Turon-Sans J, Querol L, Olive M, Álvarez-Velasco R, Caballero-Ávila M. Immune response and safety of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in patients with myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2022 Jun 20;9(4):e200002.
  12. Rose N, Holdermann S, Callegari I, et al. Receptor clustering and pathogenic complement activation in myasthenia gravis depend on synergy between antibodies with multiple subunit specificities. Acta Neuropathol. Nov 2022;144(5):1005-1025. doi:10.1007/s00401-022-02493-6
  13. Spagni G, Gastaldi M, Businaro P, Chemkhi Z, Carrozza C, Mascagna G, Falso S, Scaranzin S, Franciotta D, Evoli A, Damato V. Comparison of fixed and live cell-based assay for the detection of AChR and MuSK antibodies in myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2022 Oct 21;10(1):e200038.
  14. Spagni G, Vincent A, Sun B, Falso S, Jacobson LW, Devenish S, Evoli A, Damato V. Serological Markers of Clinical Improvement in MuSK Myasthenia Gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2024 Sep 9;11(6):e200313.